A manera de preámbulo quiero aclarar que la revolución genómica tendrá aplicaciones en una gran diversidad de áreas de las actividades humanas y, de hecho, en la concepción misma que los humanos tenemos de nosotros mismos.

En esta nota, sin embargo, me concentraré solamente en las aplicaciones relacionadas con la salud y la medicina. La extensión que ocupa no haría justicia a un tratamiento mas amplio y, por otra parte, mi experiencia profesional más reciente hace que esté mucho más familiarizado con las aplicaciones que cubriré.

Las herramientas y datos en la biología del siglo XXI son, sin duda, una revolución.

HGP y avance de la tecnología

Hay un evento crucial que impulsó lo que conocemos como revolución genómica: descifrar la totalidad de las instrucciones genéticas contenidas en los 46 cromosomas que se encuentran dentro del núcleo de la célula humana, la “secuenciación” (desciframiento del orden en que están las 3.2 mil millones de bases o letras genéticas) del genoma humano (PGH).

El llamado “borrador” del genoma humano se publicó en 2001 y surgió un nuevo juego de herramientas y una nueva actitud mental dentro de la comunidad biológica experimental. Con éste surgieron multitud de nuevos métodos y dispositivos, con frecuencia asociados a las plataformas de secuenciación propiamente dichas. Más aún, como cinco años después de la conclusión del PGH, tecnologías de secuenciación basadas en principios enteramente nuevos comenzaron a aparecer e hicieron avanzar esta fundamental herramienta de la genómica, que hoy conocemos como NGS (Next Generation Sequencing; también conocida como secuenciación masivamente paralela). En conjunto, la secuenciación se ha hecho más de diez millones de veces más barata comparada con la etapa final del PGH.

Notablemente, cuando el PGH tenía poco más de una década, otra revolucionaria tecnología hizo su aparición en el kit de herramientas del biólogo: una forma muy mejorada de editar o modificar los genomas de organismos complejos. Se denomina CRISPR-Cas y proviene del territorio de la investigación básica y no del avance incremental de proyectos de investigación aplicada en el campo.

Acumulación de datos

El resultado de estos cambios de paradigmas y la disponibilidad de estos métodos ha generado una verdadera avalancha de datos. Los datos derivados de la investigación biológica superan a los generados por la astronomía e, inclusive, a los que almacenan material literario y de video (tales como YouTube).

Convergencia con internet y dispositivos móviles

Otra área de desarrollo tecnológico, independiente y paralela, que impactará fuertemente la capacidad de generar conocimiento a partir de estos datos es la presencia ubicua del internet y la amplísima distribución de los dispositivos móviles. Esto está permitiendo, de manera creciente, la capacidad de colectar todo tipo de datos en tiempo real. Hoy día podemos registrar muy fácilmente la frecuencia cardiaca y la actividad física; y existen dispositivos para registrar electrocardiogramas, presión sanguínea, niveles de glucosa y otros compuestos en la sangre. O la composición de los alimentos que ingerimos y las señales de estados depresivos en nuestra forma de hablar, por mencionar algunos ejemplos.

Machine learning

Estos grandes datos requieren ser analizados con métodos muy avanzados que, por virtud de otro desarrollo reciente y convergente con los antes mencionados, también estamos logrando tener a nuestra disposición. Me refiero al aprendizaje de máquina y la inteligencia artificial.

Los efectos se sobreestiman en el corto y se subestiman en el largo. Hype vs. reality. En esta década se espera el crecimiento exponencial

Un concepto (conocido como Ley de Amara, por su autor Roy Amara) que me parece muy apto para la revolución genómica es que “Los efectos de las tecnologías poderosas suelen sobreestimarse en el corto plazo, pero subestimarse en el largo”. En el caso de la tecnología genética, tal vez como secuela de la promoción que se requirió para el proyecto del genoma humano, las expectativas fueron muy grandes. Hubo quien pronosticó la transformación de la medicina desde la primera década posterior al desciframiento del genoma, lo cual distó mucho de haber ocurrido. Algunas predicciones más sobrias, establecían a la década del 2020 como aquella en donde se vería la acumulación exponencial de aplicaciones médicas (ver ilustración). Tal vez los obstáculos económicos y culturales mantengan aún esta predicción como optimista, pero todo parece indicar que estamos ya en el punto de inflexión en cuanto a transformaciones que modificarán nuestras vidas directamente.

La perspectiva por la pandemia COVID-19

Es inevitable, al escribir esta nota en octubre de 2021, hacer referencia a la pandemia de COVID-19. La aplicación de la ciencia y la tecnología para la comprensión del fenómeno (biología del virus, métodos de prevención y tratamiento, dinámica de la pandemia) ha dado resultados que hubieran sido impensables siquiera hace una década. Tanto el desarrollo de las vacunas como el mapeo de las variantes del virus, como el desarrollo (ya en pruebas clínicas) de medicamentos innovadores han ocurrido en tiempos récord, en una fracción del tiempo que hubiera tomado antes de la revolución genómica. Un botón de muestra: hace 20 años hubiera requerido un esfuerzo significativo secuenciar unos cuantos genomas de los virus que circulan en las diferentes poblaciones. Hoy contamos con esta información para varios millones de muestras aisladas en todo el mundo.

Qué ya vemos (2 ejemplos): Cáncer y NIPT

Como ya se dijo, en esta década estamos atestiguando el inicio del crecimiento exponencial de las aplicaciones médicas de la revolución genómica. La medicina de precisión, genómica, o medicina de 4Ps (Personalizada, Predictiva, Preventiva y Participativa) plantea varios beneficios clave:

1. Detectar la enfermedad en etapas más tempranas, cuando es más fácil y menos caro tratarlas con efectividad
2. Estratificar a los pacientes en grupos que permitan la selección de terapias óptimas
3. Reducir los efectos adversos de los medicamentos mediante el establecimiento temprano de las reacciones individuales a los fármacos
4. Mejorar la selección de nuevos blancos bioquímicos para el descubrimiento de fármacos
5. Reducir el tiempo, costo y frecuencia de falla en los ensayos clínicos para nuevas terapias
6. Modificar el énfasis en medicina desde uno reactivo hacia uno preventivo, cambiando el enfoque de la enfermedad hacia el bienestar

Hay dos aplicaciones actuales de la medicina de precisión que merecen especial mención. Por una parte, estamos atestiguando ya la transformación radical del tratamiento del cáncer. A partir del análisis genómico de los tumores, como fruto de varios proyectos ambiciosos a nivel internacional, en donde se han logrado identificar genes, y mutaciones en ellos, que resultan los impulsores primordiales de la condición maligna. Para un buen número de estos se han desarrollado ya medicamentos específicos (el primero y emblemático es el Glivec o Imatinib), cuya eficacia y efectos secundarios más leves los hacen altamente ventajosos en el tratamiento. Como resultado, en la actualidad se considera que el análisis genético del tumor debe ser un prerrequisito para el diseño del tratamiento en un número creciente, ya mayoritario, de los pacientes de cáncer.

Una segunda aplicación es la que ilustra la transformación actual es el caso de la Prueba Prenatal No Invasiva (NIPT, por sus siglas en inglés). Esta prueba se utiliza para determinar la presencia de anomalías cromosómicas (específicamente trisomías, o aparición adicional de uno de los cromosomas), entre las que se incluye la causal del síndrome de Down (trisomía 21) y otras mucho más serias, aunque menos frecuentes, como la trisomía 13 y la 18. Una de las razones que probablemente explican una alta demanda para esta prueba es, precisamente, que no es invasiva: se realiza sobre una muestra de sangre de la madre embarazada y en ella se detectan (a partir de la técnica de NGS) las anomalías cromosómicas del feto a partir de ADN libre proveniente de la placenta.

Previamente las anomalías cromosómicas requerían una muestra de líquido amniótico, un procedimiento con mucho mayores riesgos. Por otra parte, se sabe que hay una mayor incidencia de anomalías cromosómicas conforme aumenta la edad de la madre, lo cual es una tendencia de las últimas décadas. Cualesquiera que sean las razones, esta prueba resulta ser la aplicación genómica más numerosa en la clínica contemporánea (con más de un millón de análisis por año en los Estados Unidos). Estos grandes números han revelado algo sumamente interesante: en un porcentaje bajo, de alrededor de 0.4%, la técnica permite detectar, de manera inequívoca, la presencia de anomalías cromosómicas en el ADN materno. Esto implica que, para unas 40,000 mujeres anualmente, las empresas que realizan esta prueba se enfrentan con la disyuntiva de entregar, o no, un hallazgo de diagnóstico temprano de cáncer a pacientes que no buscaban esta información en la prueba que se practicaron. Evidentemente el consentimiento informado que hoy se llena antes de hacer el procedimiento incluye la pregunta sobre si la paciente esta consiente en ser enterada de algo diferente a la anomalía cromosómica del feto. Mas allá del ámbito del NIPT, lo que estos hallazgos también ilustran es el potencial de la llamada “biopsia líquida”, o sea la lectura de las señales genéticas presentes en la sangre y que pueden revelar diversos procesos fisiológicos.

Qué veremos

Podemos intentar, para concluir esta nota, anticipar algunos de las transformaciones que podemos esperar en el futuro inmediato y en el futuro más distante. Como cualquier predicción, especialmente en casos donde el avance es rápido y depende de muchos factores humanos, debemos tomar estas consideraciones con las debidas reservas.

Infecciosas (COVID nos alertó)

Hay dos áreas en las que la tecnología parecería estar madura, pero los factores económicos y prácticos han impedido su implementación amplia. Mi visión a este respecto no puede ser objetiva, pues son campos en los que he elegido dirigir atención en mi investigación como científico, pero creo que hay buenos argumentos para afirmar lo anterior. Se trata de la genómica aplicada a las enfermedades infecciosas y al manejo de los medicamentos (área conocida como farmacogenómica). En el primer caso ya hemos comentado más arriba que las tecnologías genómicas modernas han sido cruciales para el manejo de la pandemia de COVID-19. Es fácil estar de acuerdo en que las capacidades de diagnóstico y desarrollo de vacunas a velocidad “pandémica” han resultado en la preservación de muchos millones de vidas humanas.

Pero el impacto de las tecnologías genómicas promete ser mucho más generalizado. Además de contribuir a contender con esta y con futuras pandemias (que seguramente habrán de ocurrir), el uso de las NGSs, especialmente, deberán permitir determinar, incluso en el propio consultorio del médico, la naturaleza precisa del agente causante de un cuadro infeccioso. Esto implica saber si es una infección viral o bacteriana y también a qué antimicrobiano o antiviral es susceptible el patógeno. Esta modernización de la microbiología médica está empezando a notarse en el caso de infecciones severas y agudas, pero requerirá más tiempo y desarrollo verla aplicada a las condiciones frecuentes como gripas o infecciones intestinales.

En lo que respecta a la farmacogenómica, el planteamiento es relativamente simple. Sabemos que los medicamentos solo son efectivos en una cierta proporción de los casos (a veces en menos del 10% de las personas y con frecuencia no más del 70%). Esto se debe, tanto a una falta de eficacia como tal, o a la presencia de efectos adversos importantes. Hoy día hemos comprobado que, en gran medida, estas diferencias interpersonales son de naturaleza genética, y las modernas técnicas nos permiten establecer las diferencias presentes en los genes relevantes para la acción y para el procesamiento y transporte de los medicamentos dentro del organismo. Con este conocimiento, tenemos un número creciente de medicamentos para los que podemos hacer predicciones respecto a su eficacia para cada individuo en particular, de acuerdo con su “genotipo”. El principal reto para esta aplicación es lo impráctico que resulta hacer el estudio genético antes de que el médico emita su receta. Ya existen algunos casos en los que el análisis genético se considera como prerrequisito (por ejemplo cuando se prescribe el antiviral para la hepatitis C), pero en la mayoría de los casos se ve como un “lujo” y la mayoría de los médicos no lo consideran como un insumo útil o a su alcance. Es por ello que los médicos y científicos convencidos del potencial de la farmacogenómica abogan por una práctica de preexistencia del análisis genético. La meta es que todos tengamos disponible nuestro genotipo y su interpretación farmacogenómica, listo para cuando sea el caso que debemos recibir algún medicamento. El costo de una prueba de farmacogenómica es, hoy día, de mucho menos de $100 US, por lo que es bastante realista pensar en su uso generalizado, incluso universal.

Más y más prevención. Creative destruction of medicine

Como puede inferirse de todas las descripciones anteriores, el mayor potencial de la nueva medicina es, realmente, el transitar hacia una actividad intensamente preventiva. Es paradójico (y natural, desde un punto de vista histórico) que el “sector salud” se constituya realmente como un “sector enfermedad”; en otras palabras, la inmensa mayoría de los profesionales y más del 95% del gasto en salud se dedica a curar o paliar los sufrimientos de las personas enfermas. Es universalmente aceptado que resulta económica y humanitariamente mucho más ventajoso evitar la aparición de la enfermedad que tratar de curarla cuando ya está avanzada.

También es evidente (una mirada autocrítica seguro lo revelará) que las personas tenemos mucho menos interés en invertir en prevención que en tratarnos cuando nos sentimos mal. Pero las herramientas de la medicina personalizada guardan un importante potencial para hacer predicciones certeras y útiles, podemos anticipar y lograr la participación del sujeto (esa 4a P de la nueva medicina), toda vez que se indica que la predicción es confiable y se aplica de manera muy personal. De hecho, esta modificación de fondo en la medicina se ha llegado a describir como una “destrucción creativa” por parte de un autor muy conocido en este ámbito (Eric Topol, del Centro de Investigación Scripps, de San Diego, CA). Es por ello por lo que la expectativa es generalizada en una transformación radical, similar a la ocurrida con la higiene en cirugía, del siglo XIX o la de los antibióticos, de mediados del XX, por virtud de la revolución genómica. Es posible que personas de mi edad (tengo 65 años) ya no la logremos ver plenamente realizada, pero sin duda será la realidad que vivan mis hijos y nietos.