Comienzo con una breve explicación sobre lo que es el dogma central de la biología molecular. Este dogma dicta que nuestro ADN, secuencia de doble cadena, tiene todos los genes con las instrucciones necesarias para crear las proteínas que nuestro cuerpo necesita. Por ejemplo, las instrucciones para formar la proteína queratina, que es el principal elemento estructural de la piel, dientes, uñas y cabello. Sin embargo, para que las proteínas entiendan estas instrucciones del ADN, primero se tienen que copiar o transcribirse a otra molécula llamada ARN mensajero (ARNm) que es una secuencia de una sola cadena. Hay que recalcar que solo el ARNm es capaz de traducir todas las indicaciones del ADN al idioma de las proteínas (Figura 1).  De lo que se desprende la importancia que tienen ambos, el ADN y también el ARN.

¿Qué pasaría si el ARNm es bloqueado o interceptado antes de poder traducir las instrucciones?

¿Qué sucedería en nuestro cuerpo? ¿Existen moléculas capaces de hacer tanto daño? La respuesta es Sí. Nuestro cuerpo tiene genes con la información necesaria para crear microARNs. Los microARNs son secuencias cortas de una sola cadena de entre 18 y 27 nucleótidos. Para llegar a esta cadena corta de nucleótidos se transita por los siguientes pasos: la cadena larga primaria del gen de microARN es reducida en el núcleo de la célula convirtiendo a la cadena larga en pre-miARN; después es exportada fuera del núcleo hacia el citoplasma y es reducida aún más por otras proteínas, creando así un miARN maduro. Este miARN maduro se carga en otra proteína, misma que da como resultado final el microARN. Se cree que estos microARNs son secuencias muy bien conservadas entre especies y, además, pueden controlar casi un tercio de los genes que codifican proteínas en los humanos y participar en casi todas las vías genéticas.

            Lo interesante de estas secuencias, los microARNs, es que pueden regular o bloquear permanentemente la expresión de los genes y sus instrucciones. Esto lo hacen apuntando directamente a una región específica del ARNm. Después de ubicar la región se emparejan de una manera perfecta o casi perfecta con ella. Esta unión entre el ARNm y el microARN da como resultado dos opciones: a) la degradación del ARNm, evitando con ello que la información de los genes sea traducida o b) bloqueando la traducción del ARNm a la proteína, reprimiendo de esta manera la traducción. Esta asociación entre ambas secuencias solamente es posible cuando se empareja la llamada secuencia semilla del microARN con el ARNm. Sin esta secuencia semilla el microARN no podría reprimir o degradar su ARNm objetivo (Figura 2).

Además, un solo microARN puede tener como objetivos diferentes genes y sus instrucciones o una sola instrucción de un gen puede ser regulado por muchos microARNs al mismo tiempo. Por ello, los microARN tienen diferentes genes objetivos y, por lo tanto, varios procesos fisiológicos pueden ser regulados por los microARNS. Los microARN también están involucrados en diferentes etapas de expresión génica, como en modificaciones de cromatina entre otras, encontrándose tales modificaciones en muchas enfermades humanas muy complejas como el cáncer, neurodegenerativas, cardiacas, metabólicas y más.

Un aspecto para considerar es que la expresión de los microARNS en el cuerpo humano puede tener un papel no siempre determinado en las diferentes enfermedades que sufrimos, ya que en algunos casos pueden ser una ventaja y en otras una desventaja. Por ejemplo, la expresión anormal de los microARNs en el cáncer está involucrada de dos maneras: pueden ser pro o anticáncer.  Los microARNS procáncer están altamente expresados en estados iniciales del desarrollo de cáncer y estimulan y ayudan a la enfermedad a progresar, a las células cancerígenas a sobrevivir, a invadir, migrar e infiltrarse en otras partes del cuerpo, a multiplicarse y diferenciarse, a la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos), a la motilidad (facultad de moverse);  todo esto al activar oncogenes (genes que provocan procesos cancerosos) y bloqueando genes reparadores de ADN y apoptosis (muerte celular programada).     

De manera contraria,  los microARNs anticáncer tienen un rol supresor ayudando en la apoptosis (muerte de células cancerosas), a la reparación de ADN dañado, suspender  la invasión de células y angiogénesis, bloquear el crecimiento descontrolado de células, bajar la expresión de muchos oncogenes afectando el principio de la tumoración y su expansión;  todo ello gracias a la activación de genes supresores que ayudan a estos procesos y bloqueando la expresión de los oncogenes (Figura 3).

            Además, los microARNs tienen un rol en controlar la sensibilidad de las células cancerígenas a los fármacos quimioterapéuticos. Por ejemplo, los microARNs procáncer ayudan a que las células sean resistentes a fármacos quimioterapéuticos, mientras que los microARNs anticáncer vuelven más sensibles las células al efecto de los fármacos. Esto se debe a la interferencia de los microARNs en diferentes proteínas involucradas en mecanismos de apoptosis, transportadores de fármacos, entre otras (Figura 3).

Asimismo, la misma expresión ambigua de los microARNs en el cáncer existe en otras enfermedades. Este desbalance de los microARNs está involucrado en diferentes padecimientos como alergias, diabetes, distrofia muscular, enfermedades de hueso, problemas neuronales, desórdenes genéticos, problemas cardiovasculares como hipertrofia, hipertensión y otras más. Considérese que durante el desarrollo del sistema nervioso central, los microARNS regulan la actividad neuronal. Por ejemplo, la concentración particular de algunos microARNS y su expresión desventajosa se ve involucrada en problemas neurodegenerativos como Parkinson, Alzheimer, Huntington’s, además de contribuir en muchos efectos como estrés oxidativo, inflamación, bloqueo de mantenimiento celular, regulación a las respuestas de lesiones, ajustamientos al estrés crónico, regulación del dolor crónico, inflamación y respuestas inmunes en una diversidad de enfermedades y padecimientos diferentes.

            Esta expresión perjudicial de los microARNS aparte de tener consecuencias negativas puede tener un uso ventajoso en la predicción de enfermedades. Es decir, dependiendo de cuánta sea la concentración de microARNs entre pacientes sanos y enfermos, se pueden deducir ciertas predicciones positivas o negativas, de lo que se puede inferir con mayor certeza un tratamiento óptimo para el enfermo. Esto quiere decir que los microARNs pueden ser usados como biomarcadores para una temprana detección de enfermedades.

Los microARNs como biomarcadores

Los microARNs como biomarcadores se pueden encontrar en la sangre o en fluidos corporales, como el plasma y la orina.  Este uso como biomarcadores resulta ser muy innovador, ya que ayuda a prevenir padecimientos que en muchos casos no se descubren hasta que la enfermedad ya se encuentra en niveles avanzados en el paciente, perdiéndose o menguando así la oportunidad de tratamientos o cirugías adecuadas después de la confirmación del diagnóstico.

Otra gran característica de los microARNs como biomarcadores es que pueden ser empleados en protocolos menos invasivos, ya que no se requiere de cirugías para su obtención y solo con la toma de sangre o fluidos es suficiente, además de ser más barato y accesible. Por ejemplo, los microARNs usados como biomarcadores en cáncer son prometedores por su alta especificidad hacia el tipo de cáncer y dependiendo de su expresión se puede concluir si el tejido es sano o enfermo o bien, saber en qué nivel de avance se encuentra el cáncer, si son resistentes a los fármacos quimioterapéuticos o predecir si habrá una posible metástasis. Este uso de biomarcadores también tiene una particular firma en otras enfermedades, como las cardiovasculares y las neurodegenerativas, entre otras (Figura 4).

            Finalmente es importante comentar que por todas esas capacidades los microARNs están siendo objeto de un amplio e intenso estudio encaminado a solventar problemas actuales que los fármacos o tratamientos no han podido hacer. También para ayudar a predecir las posibles consecuencias de enfermedades al detectar los microARNs como biomarcadores y su concentración en personas enfermas.

Autores:

Juan Luis de la Fuente-Jiménez

Tecnologico de Monterrey, School of Engineering and Sciences, Centre of Bioengineering, Campus Queretaro, Av. Epigmenio González, No. 500, Fracc. San Pablo, 76130 Querétaro, Mexico

Ashutosh Sharma

Tecnologico de Monterrey, School of Engineering and Sciences, Centre of Bioengineering, Campus Queretaro, Av. Epigmenio González, No. 500, Fracc. San Pablo, 76130 Querétaro, Mexico

Goldie Oza

Centro de Investigación y Desarrollo Tecnológico en Electroquímica, Parque Tecnológico, Querétaro, Sanfandila, Pedro Escobedo, 76703, Querétaro, México.